№ 2. Adrenorecettori, gli effetti della loro stimolazione e blocco

Stai leggendo una serie di articoli sui farmaci antipertensivi (antipertensivi). Se vuoi avere una visione più olistica dell'argomento, inizia dall'inizio: una panoramica dei farmaci antipertensivi che agiscono sul sistema nervoso.

Gli adrenorecettori sono recettori sensibili alle catecolamine. Le catecolamine comprendono epinefrina (epinefrina), norepinefrina e il loro precursore dopamina. Come dovresti ricordare dal precedente articolo sulla struttura del sistema nervoso simpatico, l'adrenalina e la norepinefrina vengono rilasciate nel sangue dal midollo surrenale e sono anche mediatori (trasmettitori di eccitazione) in molte sinapsi (siti di contatto cellulare dove viene trasmessa l'eccitazione nervosa).

Ci sono molti recettori nel nostro corpo che sono sensibili alle catecolamine. L'adrenalina e la norepinefrina agiscono in modo diverso su diversi sottotipi di adrenorecettori, quindi anche gli effetti di queste catecolamine sono leggermente diversi. Ad esempio, la noradrenalina rispetto all'adrenalina costringe di più i vasi sanguigni e causa un aumento maggiore della pressione sanguigna.

Struttura sinapsi

Passiamo ora all'enumerazione dei tipi e degli effetti degli adrenorecettori. Questo è materiale dal corso della fisiologia normale, ma il suo assorbimento consentirà di prevedere facilmente sia gli effetti utili che quelli collaterali dei farmaci che agiscono sui recettori adrenergici.

La tabella semplificata si presenta così:

• aumento della frequenza cardiaca
• aumento della frequenza cardiaca (HR),
• aumento della conduzione nel sistema di conduzione cardiaca,
• aumento del rischio di varie aritmie

• indebolire la forza delle contrazioni
• diminuzione della frequenza cardiaca,
• degrado della conduttività
• riduzione del rischio di aritmia

1. gli stimolanti del recettore sono anche chiamati mimetici (mimeta greco - imitando) e agonisti (lat. agon - lotta). Ad esempio: adrenomimetici, β agonisti₂-recettori adrenergici.
2. I bloccanti del recettore si chiamano antagonisti (greco Anti - contro). Meno spesso - (.) Litiche (dal greco Lisi - dissoluzione). Ad esempio:
   • gli anticolinergici sono anche chiamati anticolinergici,
   • I calcio antagonisti (BPC) sono chiamati calcio antagonisti (AH). Dirò separatamente questo importante gruppo di farmaci antipertensivi.

In medicina, ha usato un gran numero di farmaci che influenzano i recettori adrenergici.

Sull'azione degli α-adrenorecettori:

1. alfa₁-adrenomimetica: xilometazolina, nafazolina, ossimetazolina sono applicate localmente al naso per il trattamento della rinite e della congestione nasale, costrizione dei vasi sanguigni, effetto anti-congestizio (antiedema).
2. alfa₁-bloccanti adrenergici: farmaci per il trattamento dell'ipertensione e problemi urologici.
3. alfa₂-adrenomimetici: farmaci ad azione centrale per il trattamento dell'ipertensione arteriosa (clofelina, ecc.).
4. alfa₂-bloccanti adrenergici: yohimbina (stimolatore di potenza).

Atto Β-adrenorecettori:

1. beta₁-adrenomimetica: dobutamina, ibopamina. Questi sono stimolanti dell'attività cardiaca nell'insufficienza cardiaca acuta (ad esempio, nell'infarto del miocardio).
2. β₁-bloccanti adrenergici: trattamento dell'ipertensione arteriosa e insufficienza cardiaca cronica.
3. beta₂-adrenomimetica: salbutamolo, fenoterolo, terbutalina, aruterolo, ecc. Usato per espandere i bronchi nel broncospasmo e nell'asma bronchiale.

Alfa 2 adrenorecettori

Tachicardia, un aumento della gittata cardiaca e una velocità AV

Cellule renali juxtaglomerulari

Aumento della secrezione di renina

Attivazione del centro vasomotore

Vasi muscolari scheletrici

Espansione, diminuzione della pressione sanguigna

Rilassamento, diminuzione dell'eccitabilità

-celle delle isole di Langerhans

AD R E N O M I M E T I K I

effetti

-vasi della pelle e delle mucose (in misura maggiore)

-organi addominali

-cervello e cuore (meno, perché sono dominati dai recettori B2 che dividono le navi)

Non è catecolamina (contiene solo 1 gruppo idrossile nel nucleo aromatico). Poco influenzato dalla COMT - altro lungo effetto. Prevale l'azione sulle navi.

1. La costrizione dei vasi sanguigni.

2. Dilatazione della pupilla (attiva i recettori a1 radialemuscoli dell'iride)

3. Abbassamento della pressione intraoculare (aumenta il deflusso del liquido intraoculare).

1. Trattamento dell'ipotensione acuta 0,1-0,5 ml di soluzione all'1% in 40 ml di soluzione di glucosio al 5-40%

2.Rinite, congiuntivite. Soluzioni 0,25% -0,5%

3. Con anestetici locali (per ridurre l'effetto di riassorbimento)

4. Ispezione del fondo

dilatazione della pupilla (più breve di atropina)

5. Trattamento del glaucoma ad angolo aperto.

Stimolazione di α presinaptico₂-adrenorecettori nel sistema nervoso centrale (freno).

Questi recettori, stabilizzando la membrana presinaptica, riducono il rilascio di mediatori

(norepinefrina, dopamina ed aminoacidi eccitatori - glutammina, aspartico).

Effetto antiipertensivo a causa di una diminuzione del rilascio di norepinefrina nei neuroni pressori del CDC.

Questo riduce il tono simpatico centrale e aumenta il tono del nervo vago.

Localizzazione α₂- recettori e i loro effetti di stimolazione

Medulla oblongata - diminuisca in un tono di sistema nervoso compassionevole, aumenti di un tono di un nervo vagante.

Corteccia dei grandi emisferi - sedazione, sonnolenza.

pancreas- inibizione della secrezione di insulina.

Membrana presinaptica- ridurre il rilascio di norepinefrina dalle terminazioni dei nervi simpatici. Aumento del rilascio di acetilcolina dalle terminazioni dei nervi parasimpatici.

Negli ultimi anni, questi farmaci sono usati raramente, a causa della loro scarsa tollerabilità.

-sedazione (sonnolenza, debolezza generale, alterazione della memoria),

Classificazione dei bloccanti adrenergici e loro effetto sul corpo maschile

Oggi i bloccanti sono ampiamente utilizzati in varie aree della farmacologia e della medicina. Le farmacie vendono una varietà di linee di farmaci basate su queste sostanze. Tuttavia, per la tua sicurezza è importante conoscere il loro meccanismo di azione, classificazione ed effetti collaterali.

Cosa sono gli adrenorecettori

Il corpo è un meccanismo ben coordinato. La connessione tra il cervello e gli organi periferici, i tessuti è fornita da segnali speciali. La trasmissione di tali segnali è basata su speciali recettori. Quando un recettore si lega al suo ligando (una sostanza che riconosce questo particolare recettore), fornisce un'ulteriore trasmissione del segnale, durante la quale si verifica l'attivazione di specifici enzimi.

Un esempio di tale coppia (recettore-ligando) è catecolamina adrenorecettori. Questi ultimi includono adrenalina, norepinefrina, dopamina (il loro precursore). Esistono diversi tipi di adrenorecettori, ognuno dei quali innesca la propria cascata di segnalazione, come risultato di quali fondamentali riorganizzazioni si verificano nel nostro corpo.

Gli adrenorecettori alfa includono adrenorecettori alfa1 e alfa2:

1. L'adrenorecettore Alpha1 si trova nelle arteriole, fornisce il loro spasmo, aumenta la pressione, riduce la permeabilità vascolare.
2. L'adrenorecettore alfa 2 abbassa la pressione sanguigna.

Gli adrenorecettori beta includono beta1, beta2, beta3 adrenorecettori:

1. L'adrenorecettore Beta1 aumenta la frequenza cardiaca (sia la frequenza che la forza), aumenta la pressione arteriosa.
2. L'adrenorecettore Beta2 aumenta la quantità di glucosio che entra nel sangue.
3. L'adrenorecettore Beta3 si trova nel tessuto adiposo. Quando attivato, fornisce la produzione di energia e una maggiore produzione di calore.

Alfa1 e beta1 adrenorecettori legano la norepinefrina. I recettori Alpha2 e beta2 legano sia la norepinefrina che l'adrenalina (l'adrenalina beta2 è meglio catturata dagli adrenorecettori).

Meccanismi di effetti farmaceutici sugli adrenorecettori

Esistono due gruppi di farmaci fondamentalmente diversi:

• stimolanti (sono adrenomimetici, agonisti);
• bloccanti (antagonisti, adrenoliti, adrenobloccanti).

L'azione dell'alpha 1 adrenomimetica si basa sulla stimolazione dei recettori adrenergici, a seguito della quale si verificano cambiamenti nel corpo.

Elenco dei farmaci:

L'azione di adrenolisi si basa sull'inibizione degli adrenorecettori. In questo caso, gli adrenorecettori innescano cambiamenti diametralmente opposti.

Elenco dei farmaci:

Pertanto, l'adrenolisi e i mimetici adrenergici sono sostanze antagoniste.

Classificazione bloccante adrenergica

La sistematica degli adrenoliti è respinta dal tipo di adrenorecettore che questo inibitore inibisce. Di conseguenza, assegnare:

1. Bloccanti alfa, che includono bloccanti alfa1 e bloccanti alfa2.
2. Beta adrenoblokator, che includono beta1 bloccanti e beta2 bloccanti adrenergici.

I bloccanti adrenergici possono inibire uno o più recettori. Ad esempio, la sostanza pindodol blocca gli adrenorecettori beta1 e beta2 - tali adrenoblocker sono chiamati non selettivi; La sostanza Esmolod agisce solo sull'adrenorecettore beta-1 - un tal tipo di adrenolisi è detto selettivo.

Un certo numero di beta-bloccanti (acetobutololo, oxprenololo e altri) hanno un effetto stimolante sui recettori beta-adrenergici, sono spesso prescritti a persone con bradicardia.

Questa capacità è chiamata attività sympatomic interna (ICA). Quindi, un'altra classificazione dei farmaci - con l'ICA, senza l'ICA. Questa terminologia viene utilizzata principalmente dai medici.

I meccanismi di azione dei bloccanti adrenergici

L'azione chiave dei bloccanti alfa-adrenergici è la loro capacità di interagire con i recettori adrenergici del cuore e dei vasi sanguigni, "spegnerli".

I bloccanti adrenergici si legano ai recettori invece dei ligandi (adrenalina e norepinefrina), a causa di questa interazione competitiva, causano un effetto completamente opposto:

• diminuisce il diametro del lume dei vasi sanguigni;
• aumenta la pressione sanguigna;
• più glucosio va al sangue.

Ad oggi, ci sono vari farmaci a base di adrenoblakator alfa, che hanno entrambe le proprietà farmacologiche comuni per questa linea di farmaci e molto specifici.

È ovvio che diversi gruppi di bloccanti hanno effetti diversi sul corpo. Ci sono anche diversi meccanismi per il loro lavoro.

Gli alfa-bloccanti contro i recettori alpha1 e alfa2 sono principalmente usati come vasodilatatori. L'aumento del lume dei vasi sanguigni porta a un migliore apporto di sangue all'organo (solitamente i farmaci di questo gruppo sono progettati per aiutare i reni e l'intestino), la pressione è normalizzata. La quantità di sangue venoso nella vena cava superiore e inferiore diminuisce (questo indicatore è chiamato ritorno venoso), che riduce il carico sul cuore.

I preparati alfa-bloccanti adrenergici sono diventati ampiamente usati per il trattamento di pazienti sedentari e pazienti con obesità. I bloccanti alfa impediscono lo sviluppo del battito cardiaco riflesso.

Ecco alcuni effetti chiave:

• scarico del muscolo cardiaco;
• normalizzazione della circolazione sanguigna;
• riduzione della mancanza di respiro;
• assorbimento accelerato di insulina;
• la pressione diminuisce nella circolazione polmonare.

I beta bloccanti non selettivi sono progettati principalmente per combattere la malattia coronarica. Questi farmaci riducono la probabilità di infarto miocardico. La capacità di ridurre la quantità di renina nel sangue dovuta all'uso di alfa-adenoblokatorov con ipertensione.

I beta bloccanti selettivi supportano il lavoro del muscolo cardiaco:

1. Normalizza la frequenza cardiaca.
2. Promuovere l'azione antiaritmica.
3. Hanno un effetto anti-ipossico.
4. Isolare l'area della necrosi durante un attacco di cuore.

I beta-bloccanti sono spesso prescritti a soggetti con sovraccarico fisico e mentale.

Indicazioni per l'uso di alfa-bloccanti

Esistono numerosi sintomi e patologie di base in cui al paziente vengono prescritti alfa-bloccanti:

1. Con la malattia di Raynaud (gli spasmi si verificano nella punta delle dita, nel tempo, le dita diventano gonfie e cianiche, le ulcere possono svilupparsi).
2. Con mal di testa acuto e emicranie.
3. Quando un tumore ormonalmente attivo si verifica nei reni (nelle cellule cromaffini).
4. Per il trattamento dell'ipertensione.
5. Quando si diagnostica l'ipertensione arteriosa.

Ci sono anche una serie di malattie il cui trattamento è basato su bloccanti adrenergici.

Aree chiave in cui vengono usati i bloccanti adrenergici: urologia e cardiologia.

Bloccanti adrenergici in cardiologia

Fai attenzione! Concetti spesso confusi: ipertensione e ipertensione. L'ipertensione è una malattia che diventa spesso cronica. Con l'ipertensione, viene diagnosticato un aumento della pressione sanguigna (pressione arteriosa), tono generale. L'aumento della pressione sanguigna è - ipertensione. Pertanto, l'ipertensione è un sintomo della malattia, ad esempio l'ipertensione. Con uno stato ipertensivo costante, una persona aumenta il rischio di ictus o infarto.

L'uso di adenoblocker alfa nell'ipertensione è da tempo entrato nella pratica medica. Per il trattamento dell'ipertensione viene usato terazosina - alfa1 bloccante adrenergico. È il bloccante selettivo che viene utilizzato, poiché sotto la sua influenza la frequenza cardiaca aumenta in misura minore.

L'elemento principale dell'azione antipertensiva degli alfa-bloccanti è un blocco degli impulsi nervosi vasocostrittori. A causa di ciò, il lume nei vasi sanguigni aumenta e la pressione sanguigna è normalizzata.

È importante! Con la terapia antipertensiva, ricorda che l'ipertensione ha le sue insidie ​​nel trattamento: in presenza di bloccanti alfa-adrenergici, la pressione sanguigna diminuisce in modo non uniforme. L'effetto ipotonico prevale in posizione eretta, pertanto, quando si modifica la postura, il paziente può perdere conoscenza.

I bloccanti adrenergici sono anche usati nella crisi ipertensiva e nella cardiopatia ipertensiva. Tuttavia, in questo caso, hanno un effetto concomitante. È necessaria la consultazione con un medico.

È importante! Alcuni alfa-bloccanti non affrontano l'ipertensione, poiché agiscono principalmente su piccoli vasi sanguigni (quindi, sono più spesso usati per curare le malattie della circolazione sanguigna cerebrale e periferica). Effetto antiipertensivo più caratteristico dei beta-bloccanti.

Bloccanti adrenergici in urologia

Gli adrenoliti sono utilizzati attivamente nel trattamento della patologia urologica più comune - prostatite.

L'uso di bloccanti adrenergici nella prostatite è dovuto alla loro capacità di bloccare i recettori alfa-adrenergici nei muscoli lisci della ghiandola prostatica e della vescica. Tali farmaci come la tamsulosina e l'alfuzosina sono usati per trattare la prostatite cronica e l'adenoma prostatico.

L'azione dei bloccanti non si limita a una lotta contro la prostatite. I preparati stabilizzano il flusso delle urine, a causa dei quali i prodotti metabolici, i batteri patogeni vengono rimossi dal corpo. Per ottenere il pieno effetto del farmaco è necessario un corso di due settimane.

Controindicazioni

Esistono numerose controindicazioni all'uso dei bloccanti adrenergici. Prima di tutto, il paziente ha una predisposizione individuale a questi farmaci. Con blocco del seno o sindrome del nodo sinusale.

In presenza di malattie polmonari (asma bronchiale, broncopneumopatia ostruttiva), il trattamento con i bloccanti adrenergici è anche controindicato. Nelle gravi malattie del fegato, ulcere, diabete di tipo I.

Questo gruppo di farmaci è anche controindicato nelle donne durante la gravidanza e durante l'allattamento.

I bloccanti possono causare una serie di effetti collaterali comuni:

• nausea;
• svenimento;
• problemi con la sedia;
• vertigini;
• ipertensione (quando si cambia posizione).

I seguenti effetti collaterali (di carattere individuale) sono caratteristici del bloccante adrenergico alfa-1:

• diminuzione della pressione sanguigna;
• aumento della frequenza cardiaca;
• offuscamento della vista;
• gonfiore degli arti;
• la sete;
• erezione dolorosa o, al contrario, diminuzione dell'eccitazione e desiderio sessuale;
• dolore alla schiena e nella zona del petto.

I bloccanti dei recettori Alpha-2 determinano:

• l'emergere di ansia;
• ridurre la frequenza della minzione.

I bloccanti del recettore alfa1 e alfa2 causano inoltre:

• iperreattività che porta all'insonnia;
• dolore agli arti inferiori e al cuore;
• scarso appetito.

recettori adrenergici

Adrenoreceptors Alpha Adrenoceptors

recettori beta-adrenergici

ADR E N O M I M E T I C I

effetti

-vasi della pelle delle mucose (in misura maggiore)

-cervello e cuore (meno, perché sono dominati da 2 vasi recettori-dilatatori)

Non catecolamine (contiene solo 1 gruppo idrossile nel nucleo aromatico). Pochi esposti a COMT - ha un effetto duraturo. Prevale l'azione sulle navi.

2. Dilatazione pupillare (attiva i recettori a1 dei muscoli radiali dell'iride)

3. Pressione intraoculare inferiore (aumenta il deflusso del liquido intraoculare).

1. Trattamento dell'ipotensione acuta 0,1-0,5 ml di soluzione all'1% in 40 ml di soluzione di glucosio al 5-40%

2. Rinite, congiuntivite, soluzioni 0,25% -0,5%

3. Con anestetici locali (per ridurre l'effetto di riassorbimento)

4. Ispezione del fondo

dilatazione della pupilla (più breve di atropina)

5. Trattamento del glaucoma ad angolo aperto.

Stimolazione dei recettori α2-adrenergici presinaptici nel sistema nervoso centrale (freno).

Questi recettori, stabilizzando la membrana presinaptica, riducono il rilascio di mediatori

(norepinefrina, dopamina ed aminoacidi eccitatori - glutammina, aspartico).

L'effetto ipotensivo è causato da una diminuzione dell'escrezione di radonrenalina nei neuroni pressori della SDSC.

Riduce il tono simpatico centrale e aumenta il nervo dei nervi tonici.

Localizzazione del recettore Α2 e loro effetti di stimolazione

Cervello oblungo: diminuisce il tono del sistema nervoso simpatico, aumentando il tono del nervo vago.

Emisferi della nave: sedazione, sonnolenza.

Pancreas - inibizione della secrezione di insulina.

Membrana presinaptica - ridurre il rilascio di norepinefrina dalle terminazioni dei nervi simpatici. Aumento dell'escrezione di acetilcolina dalle terminazioni dei nervi parasimpatici.

Negli ultimi anni, questi preparati sono usati raramente, il che si spiega con la loro scarsa tolleranza.

-sedazione (sonnolenza, debolezza generale, disturbi della memoria),

Adrenorecettori alfa

La stimolazione dei recettori alfa-adrenergici provoca:

- rilassamento della muscolatura liscia intestinale,

- contrazione degli ureteri, degli sfinteri intestinali e delle capsule di milza,

vasocostrizione, inibizione della motilità intestinale e pupille dilatate.

L'epinefrina e la norepinefrina hanno all'incirca la stessa attività alfa-adrenostimolante.

Alfa-adrenorecettori sono divisi in sottotipi alfa1 e alfa2. Inizialmente, i recettori alfa1-adrenergici sono stati chiamati recettori adrenergici postsinaptici e alfa 2 -adrenoceptors - recettori adrenergici presinaptici delle terminazioni simpatiche. Attualmente, è noto che gli alfa2-adrenorecettori si trovano sulle membrane postsinaptiche.

La stimolazione degli alfa1-adrenorecettori porta a tipici effetti alfa-adrenergici - compreso il restringimento dei vasi. Gli stimolanti alfa1-adrenergici selettivi sono fenilefrina e metossamina e l'inibitore selettivo è la prazosina.

La stimolazione del alfa2-adrenergico porta ad un'inibizione presinaptica del rilascio di noradrenalina dalle terminazioni simpatiche, e anche a molte altre reazioni - l'inibizione del rilascio di acetilcolina dalle terminazioni colinergica repressione della lipolisi nelle cellule adipose, l'inibizione della secrezione di insulina, la stimolazione della aggregazione piastrinica e vasocostrizione di certi organi.

Selettivi stimolanti alfa2 adrenocettori - è, in particolare, clonidina e alfa metilnoradrenalin (risultante in vivo da metildofy). Entrambe queste sostanze hanno un effetto ipotensivo, interagendo con i recettori alfa2-adrenergici dei centri simpatici dello stelo responsabili del mantenimento della pressione sanguigna.

Un bloccante alfa2-adrenorecettore selettivo è yohimbin.

La stimolazione dei recettori alfa-adrenergici porta ad una riduzione della muscolatura liscia vascolare dei bronchi, lo sfintere della vescica e il rilassamento della muscolatura liscia dell'intestino. Vedi tab. 3.1, scheda. 3.2 e tab. 3.3

№ 2. Adrenorecettori, gli effetti della loro stimolazione e blocco

Stai leggendo una serie di articoli sui farmaci antipertensivi (antipertensivi). Se vuoi avere una visione più olistica dell'argomento, inizia dall'inizio: una panoramica dei farmaci antipertensivi che agiscono sul sistema nervoso.

Gli adrenorecettori sono recettori sensibili alle catecolamine. Le catecolamine comprendono epinefrina (epinefrina), norepinefrina e il loro precursore dopamina.

Come dovresti ricordare dal precedente articolo sulla struttura del sistema nervoso simpatico, l'adrenalina e la norepinefrina vengono rilasciate nel sangue dal midollo surrenale e sono anche mediatori (trasmettitori di eccitazione) in molte sinapsi (siti di contatto cellulare dove viene trasmessa l'eccitazione nervosa).

Ci sono molti recettori nel nostro corpo che sono sensibili alle catecolamine. L'adrenalina e la norepinefrina agiscono in modo diverso su diversi sottotipi di adrenorecettori, quindi anche gli effetti di queste catecolamine sono leggermente diversi. Ad esempio, la noradrenalina rispetto all'adrenalina costringe di più i vasi sanguigni e causa un aumento maggiore della pressione sanguigna.

Struttura sinapsi

Passiamo ora all'enumerazione dei tipi e degli effetti degli adrenorecettori. Questo è materiale dal corso della fisiologia normale, ma il suo assorbimento consentirà di prevedere facilmente sia gli effetti utili che quelli collaterali dei farmaci che agiscono sui recettori adrenergici.

La tabella semplificata si presenta così:

diminuzione della permeabilità vascolare durante l'infiammazione

(questi recettori sono un meccanismo di "feedback negativo" per proteggere dall'eccessiva stimolazione con le catecolamine)

• aumento della frequenza cardiaca
• aumento della frequenza cardiaca (HR),
• aumento della conduzione nel sistema di conduzione cardiaca,
• aumento del rischio di varie aritmie

• indebolire la forza delle contrazioni
• diminuzione della frequenza cardiaca,
• degrado della conduttività
• riduzione del rischio di aritmia

1. gli stimolanti del recettore sono anche chiamati mimetici (mimeta greco - imitando) e agonisti (lat. agon - lotta). Ad esempio: adrenomimetici, agonisti β2-adrenorecettori.
2. I bloccanti del recettore si chiamano antagonisti (greco Anti - contro). Meno spesso - (.) Litiche (dal greco Lisi - dissoluzione). Ad esempio:
   • gli anticolinergici sono anche chiamati anticolinergici,
   • I calcio antagonisti (BPC) sono chiamati calcio antagonisti (AH). Dirò separatamente questo importante gruppo di farmaci antipertensivi.

In medicina, ha usato un gran numero di farmaci che influenzano i recettori adrenergici.

Sull'azione degli α-adrenorecettori:

1. agonisti alfa1: xilometazolina, nafazolina, ossimetazolina applicate topicamente al naso per il trattamento della rinite e congestione nasale, restringe i vasi hanno antikongestivny (decongestionante) effetto.
2. alfa1-bloccanti: farmaci per il trattamento dell'ipertensione e problemi urologici.
3. alfa2-adrenomimetiki: farmaci ad azione centrale per il trattamento dell'ipertensione arteriosa (clofelina, ecc.).
4. bloccanti alfa2-adrenergici: yohimbina (stimolatore di potenza).

Atto Β-adrenorecettori:

1. beta1-adrenomimetica: dobutamina, ibopamina. Questi sono stimolanti dell'attività cardiaca nell'insufficienza cardiaca acuta (ad esempio, nell'infarto del miocardio).
2. Bloccanti β1-adrenergici: trattamento dell'ipertensione e dell'insufficienza cardiaca cronica.
3. beta2-agonisti :. salbutamolo, fenoterolo, terbutalina, aruterol ecc sono utilizzati per l'espansione con broncospasmo e asma bronchiale.

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Alfa 2 adrenorecettori

La stimolazione dei recettori alfa-adrenergici provoca:

- rilassamento della muscolatura liscia intestinale,

- contrazione degli ureteri, degli sfinteri intestinali e delle capsule di milza,

vasocostrizione, inibizione della motilità intestinale e pupille dilatate.

L'epinefrina e la norepinefrina hanno all'incirca la stessa attività alfa-adrenostimolante.

Alfa-adrenorecettori sono divisi in sottotipi alfa1 e alfa2. Inizialmente, i recettori alfa1-adrenergici sono stati chiamati recettori adrenergici postsinaptici e alfa 2 -adrenoceptors - recettori adrenergici presinaptici delle terminazioni simpatiche. Attualmente, è noto che gli alfa2-adrenorecettori si trovano sulle membrane postsinaptiche.

La stimolazione degli alfa1-adrenorecettori porta a tipici effetti alfa-adrenergici - compreso il restringimento dei vasi. Gli stimolanti alfa1-adrenergici selettivi sono fenilefrina e metossamina e l'inibitore selettivo è la prazosina.

La stimolazione del alfa2-adrenergico porta ad un'inibizione presinaptica del rilascio di noradrenalina dalle terminazioni simpatiche, e anche a molte altre reazioni - l'inibizione del rilascio di acetilcolina dalle terminazioni colinergica repressione della lipolisi nelle cellule adipose, l'inibizione della secrezione di insulina, la stimolazione della aggregazione piastrinica e vasocostrizione di certi organi.

Selettivi stimolanti alfa2 adrenocettori - è, in particolare, clonidina e alfa metilnoradrenalin (risultante in vivo da metildofy). Entrambe queste sostanze hanno un effetto ipotensivo, interagendo con i recettori alfa2-adrenergici dei centri simpatici dello stelo responsabili del mantenimento della pressione sanguigna.

Un bloccante alfa2-adrenorecettore selettivo è yohimbin.

La stimolazione dei recettori alfa-adrenergici porta ad una riduzione della muscolatura liscia vascolare dei bronchi, lo sfintere della vescica e il rilassamento della muscolatura liscia dell'intestino. Vedi tab. 3.1, scheda. 3.2 e tab. 3.3

№ 2. Adrenorecettori, gli effetti della loro stimolazione e blocco

Stai leggendo una serie di articoli sui farmaci antipertensivi (antipertensivi). Se vuoi avere una visione più olistica dell'argomento, inizia dall'inizio: una panoramica dei farmaci antipertensivi che agiscono sul sistema nervoso.

Gli adrenorecettori sono recettori sensibili alle catecolamine. Le catecolamine comprendono epinefrina (epinefrina), norepinefrina e il loro precursore dopamina.

Come dovresti ricordare dal precedente articolo sulla struttura del sistema nervoso simpatico, l'adrenalina e la norepinefrina vengono rilasciate nel sangue dal midollo surrenale e sono anche mediatori (trasmettitori di eccitazione) in molte sinapsi (siti di contatto cellulare dove viene trasmessa l'eccitazione nervosa).

Ci sono molti recettori nel nostro corpo che sono sensibili alle catecolamine. L'adrenalina e la norepinefrina agiscono in modo diverso su diversi sottotipi di adrenorecettori, quindi anche gli effetti di queste catecolamine sono leggermente diversi. Ad esempio, la noradrenalina rispetto all'adrenalina costringe di più i vasi sanguigni e causa un aumento maggiore della pressione sanguigna.

Struttura sinapsi

Passiamo ora all'enumerazione dei tipi e degli effetti degli adrenorecettori. Questo è materiale dal corso della fisiologia normale, ma il suo assorbimento consentirà di prevedere facilmente sia gli effetti utili che quelli collaterali dei farmaci che agiscono sui recettori adrenergici.

La tabella semplificata si presenta così:

diminuzione della permeabilità vascolare durante l'infiammazione

(questi recettori sono un meccanismo di "feedback negativo" per proteggere dall'eccessiva stimolazione con le catecolamine)

• aumento della frequenza cardiaca
• aumento della frequenza cardiaca (HR),
• aumento della conduzione nel sistema di conduzione cardiaca,
• aumento del rischio di varie aritmie

• indebolire la forza delle contrazioni
• diminuzione della frequenza cardiaca,
• degrado della conduttività
• riduzione del rischio di aritmia

1. gli stimolanti del recettore sono anche chiamati mimetici (mimeta greco - imitando) e agonisti (lat. agon - lotta). Ad esempio: adrenomimetici, agonisti β2-adrenorecettori.
2. I bloccanti del recettore si chiamano antagonisti (greco Anti - contro). Meno spesso - (.) Litiche (dal greco Lisi - dissoluzione). Ad esempio:
   • gli anticolinergici sono anche chiamati anticolinergici,
   • I calcio antagonisti (BPC) sono chiamati calcio antagonisti (AH). Dirò separatamente questo importante gruppo di farmaci antipertensivi.

In medicina, ha usato un gran numero di farmaci che influenzano i recettori adrenergici.

Sull'azione degli α-adrenorecettori:

1. agonisti alfa1: xilometazolina, nafazolina, ossimetazolina applicate topicamente al naso per il trattamento della rinite e congestione nasale, restringe i vasi hanno antikongestivny (decongestionante) effetto.
2. alfa1-bloccanti: farmaci per il trattamento dell'ipertensione e problemi urologici.
3. alfa2-adrenomimetiki: farmaci ad azione centrale per il trattamento dell'ipertensione arteriosa (clofelina, ecc.).
4. bloccanti alfa2-adrenergici: yohimbina (stimolatore di potenza).

Atto Β-adrenorecettori:

1. beta1-adrenomimetica: dobutamina, ibopamina. Questi sono stimolanti dell'attività cardiaca nell'insufficienza cardiaca acuta (ad esempio, nell'infarto del miocardio).
2. Bloccanti β1-adrenergici: trattamento dell'ipertensione e dell'insufficienza cardiaca cronica.
3. beta2-agonisti :. salbutamolo, fenoterolo, terbutalina, aruterol ecc sono utilizzati per l'espansione con broncospasmo e asma bronchiale.

Recettori Adrenergici e sinapsi

Il contenuto

Trasferimento influenze adrenergici mediante catecolamine, che includono: 1) il mediatore più simpatico fibre postgangliari e alcuni noradrenalina neuronale centrale, 2) il principale mediatore del sistema extrapiramidale, così come alcuni tratto mesocorticale e mesolimbico nei mammiferi dopamina, 3) il principale ormone midollare surrenale adrenalina.

Negli ultimi anni, un gran numero di opere sono state dedicate a catecolamine e composti vicini. Ciò è dovuto in particolare al fatto che, nella pratica clinica sono interazioni critiche tra catecolamine endogene ed un certo numero di farmaci utilizzati nel trattamento di ipertensione, disturbi mentali, e così via. D. Dettagli di questi farmaci e l'interazione saranno discusse nei capitoli successivi. Qui esamineremo la fisiologia, la biochimica e la farmacologia della trasmissione adrenergica.

Sintesi, conservazione, rilascio e inattivazione delle catecolamine Modifica

Sintesi. L'ipotesi che la sintesi di epinefrina dalla tirosina e la sequenza di fasi di sintesi (Fig. 6.3) fu suggerita Blashko nel 1939. Da allora, sono stati identificati tutti gli enzimi pertinenti, caratterizzati e clonati (Nagatsu, 1991). È importante che questi enzimi non hanno una specificità assoluta e quindi nella reazione catalizzata da essi possono venire e altre sostanze e farmaci endogene. Così decarbossilasi acido L-aminoacidi aromatici (DOPA decarbossilasi) può catalizzare non solo la conversione di DOPA in dopamina, ma anche 5-idrossitriptofano della serotonina (5-idrossitriptamina) e metildofy - in-metildofamin; quest'ultima sotto l'azione della dopamina-β-monoossigenasi (dopamina-β-idrossilasi) diventa "falso neurotrasmettitore" - a-metilnoradrenalin.

La reazione limitante della sintesi della catecolamina è l'idrossilazione tirosina (Zigmond et al., 1989). Enzima che catalizza questa reazione idrossilasi tirosina (tirosina 3-monoossigenasi) attivato dalla stimolazione dei neuroni o cellule di midollo surrenale adrenergici. Questo enzima è proteina subtratom chinasi A (cAMP-dipendente), Ca2 + -kalmodulinzavisimoy chinasi proteina e proteina chinasi C. Si ritiene che sia sotto l'azione della proteina chinasi fosforilazione porta ad un aumento della sua attività (Zigmond et al 1989 ;. Daubner et al, 1992).. Questo è un meccanismo importante per migliorare la sintesi delle catecolamine con aumento dell'attività dei nervi simpatici. Inoltre, l'irritazione dei nervi è accompagnata da un ritardato aumento dell'espressione del gene tirosina idrossilasi. Ci sono prove che questo aumento può essere dovuto a cambiamenti a diversi livelli - la trascrizione, l'elaborazione di RNA, regolazione della stabilità dell'RNA, traduzione e la stabilità dell'enzima (Kumer e Vrana, 1996). Il significato biologico di questi effetti è che l'aumento del rilascio di catecolamine mantenuto il loro livello nei terminali nervosi (o cellule del midollo surrenale). Inoltre, l'attività della tirosina idrossilasi potrebbe essere inibita da catecolamine meccanismo allosterico modifica; quindi, il feedback negativo agisce qui. Sono state descritte mutazioni del gene della tirosina idrossilasi nell'uomo (Wevers et al., 1999).

Descrizione di fig. 6.3. Sintesi di catecolamine. A destra delle frecce ci sono gli enzimi (in corsivo) e i cofattori. L'ultimo stadio (formazione di adrenalina) procede solo sul midollo delle ghiandole surrenali e su alcuni neuroni contenenti adrenalina del tronco encefalico.

La nostra conoscenza dei meccanismi e della localizzazione nella cellula dei processi di sintesi, conservazione e rilascio delle catecolamine si basa sullo studio degli organi con innervazione simpatica e midollare surrenale. Per quanto riguarda gli organi con innervazione simpatica, quasi tutta la norepinefrina in essi contenuta è localizzata nelle fibre nervose - entro pochi giorni dopo la transezione dei nervi simpatici, le sue riserve sono completamente esaurite. Nelle cellule del midollo surrenale, le catecolamine si trovano nei cosiddetti granuli di cromaffina (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Queste sono vescicole che contengono non solo catecolamine in concentrazioni estremamente elevate (circa il 21% del peso secco), ma anche acido ascorbico, ATP e un numero di proteine ​​- cromogranine, dopamina β-monoossigenasi, encefaline, neuropeptide Y e altre. È interessante notare che il frammento N-terminale della cromogranina A, vasostatina-1, ha proprietà antibatteriche e antimicotiche (Lugardon et al., 2000). Due tipi di vescicole sono stati trovati nelle terminazioni dei nervi simpatici: grandi densi di elettroni, corrispondenti a granuli di cromaffina e piccoli elettroni densi, contenenti noradrenalina, ATP e dopamina-β-monoossigenasi associati alla membrana.

I principali meccanismi per la sintesi, conservazione, rilascio e inattivazione delle catecolamine sono mostrati in fig. 6.4. Nei neuroni adrenergici, gli enzimi responsabili della sintesi della norepinefrina si formano nel corpo e vengono trasferiti dagli assoni alle terminazioni. L'idrossilazione della tirosina con la formazione di DOPA e la decarbossilazione di DOPA con la formazione di dopamina (figura 6.3) si verifica nel citoplasma. Quindi, circa metà della dopamina formata viene trasportata mediante trasporto attivo in vescicole contenenti dopamina-β-monoossigenasi, e qui la dopamina viene convertita in norepinefrina. Il resto della dopamina subisce la prima deaminazione (con la formazione di acido 3,4-diidrossifililacetico), e quindi la O-metilazione (con la formazione di acido omovililico). Nel midollo delle ghiandole surrenali ci sono 2 tipi di cellule contenenti catecolamina: con noradrenalina e adrenalina. In quest'ultimo esiste un enzima feniletanolammina-N-metiltransferasi. In queste cellule, la norepinefrina esce dai granuli di cromaffina nel citoplasma (apparentemente per diffusione) ed è metilata da questo enzima ad adrenalina. Quest'ultimo è di nuovo incluso nei granuli e conservato in essi fino al momento del rilascio. Negli adulti, l'adrenalina rappresenta circa l'80% di tutte le catecolamine nella midollare surrenale; il restante 20% è prevalentemente norepinefrina (von Euler, 1972).

Descrizione di fig. 6.4. I principali meccanismi per la sintesi, conservazione, rilascio e inattivazione delle catecolamine. Una rappresentazione schematica del finale simpatico. La tirosina viene trasferita dal trasporto attivo all'axoplasma (A), dove viene convertita in DOPA dall'azione degli enzimi citoplasmatici e quindi in dopamina (B). Quest'ultimo entra nelle vescicole, dove diventa norepinefrina (B). Il potenziale d'azione causa l'ingresso nella terminazione di Ca2 + (non mostrata), che porta alla fusione delle vescicole con la membrana presinaptica e il rilascio di noradrenalina (H). Quest'ultimo attiva gli α- e i β-adrenorecettori della cellula postsinaptica (D) e lo inserisce parzialmente (cattura extraneuronale); in questo caso, è apparentemente inattivato dalla trasformazione sotto l'azione di COMT a normetanefrina. Il principale meccanismo di inattivazione della norepinefrina è la sua ricaptazione per terminazione presinaptica (E) o assorbimento neuronale. La norepinefrina rilasciata nella fessura sinaptica può anche interagire con α2-adrenorecettori (F) presinaptici, sopprimendo il proprio rilascio (linea tratteggiata). Nella fine adrenergica, ci possono essere altri mediatori (ad esempio, peptidi e ATP) - nelle stesse vescicole della noradrenalina o nelle singole vescicole. AR - adrenorecettore, SÌ - dopamina, ON - noradrenalina, NM - normetanefrina, p-peptide

Il principale fattore che regola la velocità della sintesi di adrenalina (e, di conseguenza, la riserva secretoria del midollo surrenale) sono i glucocorticoidi prodotti dalla corteccia surrenale. Questi ormoni attraverso il sistema portale delle ghiandole surrenali arrivano in alta concentrazione direttamente alle cellule del midollo di cromaffina e inducono in essi la sintesi di feniletanolammina-N-metiltransferasi (Fig. 6.3). Sotto l'azione dei glucocorticoidi, aumenta anche l'attività nel midollo della tirosina idrossilasi e della dopamina β-monoossigenasi (Carroll et al., 1991; Viskupic et al., 1994). Pertanto, uno stress sufficientemente duraturo, che causa un aumento della secrezione di ACTH, porta ad un aumento della sintesi di ormoni e corticale midollare (principalmente cortisolo) e surrenale.

Questo meccanismo funziona solo in quei mammiferi (compresi gli umani), in cui le cellule del midollo della chromaffina sono interamente circondate da cellule della corteccia. Nella bottatrice, per esempio, le cellule cromaffine e quelle che secernono steroidi si trovano in ghiandole separate e non correlate e l'adrenalina non ne viene secreta. Allo stesso tempo, la feniletanolammina N-metiltransferasi nei mammiferi è stata trovata non solo nelle ghiandole surrenali, ma anche in un certo numero di altri organi (cervello, cuore, polmoni), cioè è possibile la sintesi non surrenalica dell'adrenalina (Kennedy e alie, 1991; Kennedy et al., 1993).

Le scorte di norepinefrina nelle terminazioni di fibre adrenergiche sono reintegrate non solo per la sua sintesi, ma anche per la reuptake della noradrenalina rilasciata. Nella maggior parte degli organi, è esattamente la ricaptazione che assicura la cessazione dell'azione della norepinefrina. Nei vasi sanguigni e in altri tessuti, dove le fessure sinaptiche delle sinapsi adrenergiche sono piuttosto ampie, il ruolo della ricaptazione della norepinefrina non è così grande - una parte significativa di essa è inattivata dalla cattura di extraneuron (vedi sotto), clivaggio e diffusione enzimatica. E la ricaptazione della norepinefrina nelle terminazioni adrenergiche e il suo ingresso nelle vescicole sinaptiche dall'assoplasma, vanno contro il gradiente di concentrazione di questo mediatore, e quindi vengono eseguite utilizzando due sistemi di trasporto attivo, compresi i vettori appropriati. Bagagli. A causa del fatto che le catecolamine sono immagazzinate in vescicole, il loro rilascio può essere controllato in modo abbastanza preciso; inoltre, non sono esposti agli enzimi citoplasmatici e non perdono nell'ambiente. I sistemi di trasporto di monoamine biogenici sono stati ben studiati (Schuldiner, 1994). La cattura di catecolamine e ATP da granuli di cromaffina isolati sembra essere dovuta al pH e ai gradienti potenziali creati dall'H + -ATPasi. Il trasferimento di una molecola monoammina alle bolle è accompagnato dall'emissione di due protoni (Browstein e Hoffman, 1994). Il trasporto di monoammina è relativamente indiscriminato. Ad esempio, lo stesso sistema è in grado di tollerare dopamina, norepinefrina, adrenalina, serotonina e meta-1 '1-benzilguanidina, una sostanza utilizzata per la diagnosi isotopica di un tumore da cellule di feocromocitoma chromaffin (Schuldiner, 1994). Il trasporto vescicolare delle ammine è soppresso dalla reserpina; sotto l'azione di questa sostanza nelle terminazioni simpatiche e nel cervello si esauriscono le riserve di catecolamine. I metodi di clonazione molecolare hanno rilevato diversi cDNA relativi ai sistemi di trasporto vescicolare. Hanno rivelato telai di lettura aperti che suggeriscono la codifica di proteine ​​con 12 domini transmembrana. Queste proteine ​​devono essere omologhe ad altre proteine ​​di trasporto, ad esempio proteine ​​carrier che mediano resistenza batterica ai farmaci (Schuldiner, 1994). I cambiamenti nell'espressione di queste proteine ​​possono giocare un ruolo importante nella regolazione della trasmissione sinaptica (Varoqui ed Erickson, 1997).

Catecolamine (ad esempio, norepinefrina) introdotte nel sangue degli animali si accumulano rapidamente negli organi con innervazione simpatica abbondante, in particolare nel cuore e nella milza. In questo caso, le catecolamine etichettate si trovano nelle terminazioni simpatiche; gli organi desamatici non accumulano le catecolamine (vedi Browstein e Hoffman, 1994 review). Questi e altri dati suggerivano la presenza di sistemi di trasporto della catecolamina nella membrana dei neuroni simpatici. Si è scoperto che questo sistema dipende da Na + ed è selettivamente bloccato da alcuni farmaci, inclusi cocaina e antidepressivi triciclici, come l'imipramina. Ha un'alta affinità per la norepinefrina e un po 'meno per l'adrenalina. Sintesi beta-adrenostimulyator isoprenalina, questo sistema non tollera. La cattura neuronale delle catecolamine era anche chiamata convulsione di tipo 1 (Iversen, 1975). La purificazione delle proteine ​​e la clonazione molecolare hanno identificato diversi portatori altamente specifici di mediatori, in particolare, portatori di alta affinità di dopamina, norepinefrina, serotonina e un numero di amminoacidi (Amara e Kuhar, 1993; Brownstein e Hoffman, 1994; Masson et al., 1999). Tutti appartengono a una vasta famiglia di proteine, le cui caratteristiche generali includono, per esempio, 12 domini transmembrana. Apparentemente, la specificità dei portatori di membrana è superiore a quella del vescicolare. Inoltre, questi vettori fungono da punti di applicazione per sostanze come la cocaina (trasportatore della dopamina) e la fluoxetina (trasportatore della serotonina).

I cosiddetti simpaticomimetici indiretti (ad esempio, efedrina e tiramina) esercitano i loro effetti indirettamente, di regola, causando il rilascio di norepinefrina da desinenze simpatiche. Pertanto, il principio attivo nella nomina di questi farmaci è la norepinefrina stessa. I meccanismi di azione dei simpaticomimetici indiretti sono complessi. Tutti loro sono associati a vettori che forniscono il sequestro neuronale delle catecolamine e con essi entrano nell'assoplasma; allo stesso tempo, il portatore si sposta sulla superficie interna della membrana e diventa quindi accessibile alla norepinefrina (diffusione facilitata dallo scambio). Inoltre, questi farmaci causano il rilascio di noradrenalina dalle vescicole, in competizione con loro per i sistemi di trasporto vescicolare. La reserpina, che causa l'esaurimento della noradrenalina nelle vescicole, blocca anche il trasporto vescicolare, ma, a differenza dei simpaticomimetici indiretti, entra nel finale per semplice diffusione (Bonish e Trendelenburg, 1988).

Con la nomina di simpaticomimetici indiretti spesso osservato dipendenza (tachifilassi, desensibilizzazione). Quindi, quando riprendi la tiramina, la sua efficacia diminuisce abbastanza rapidamente. Al contrario, la somministrazione ripetuta di norepinefrina non è accompagnata da una diminuzione dell'efficacia. Inoltre, la dipendenza dalla tiramina è eliminata. Non c'è una spiegazione finale per questi fenomeni, sebbene alcune ipotesi siano state espresse. Uno di questi è che la frazione di norepinefrina, che è sostituita da simpaticomimetici indiretti, è piccola rispetto alle riserve totali di questo mediatore nelle terminazioni adrenergiche. Si presume che questa frazione corrisponda alle bolle localizzate vicino alla membrana, ed è da loro che la norepinefrina viene sostituita da un simpaticomimetico indiretto meno attivo. Comunque sia, i simpaticomimetici indiretti non causano una via d'uscita dalla fine della dopamina-β-monoossigenasi e possono agire in un terreno privo di calcio - quindi, il loro effetto non è associato a esocitosi.

Esiste anche un sistema di cattura catecolamine extra-neuronale (attacco di tipo 2), che ha una bassa affinità per la norepinefrina, un'affinità leggermente superiore per l'adrenalina e anche un'affinità più elevata per l'isoprenalina. Questo sistema è molto diffuso: si trova nelle cellule di glia, fegato, miocardio e altri. Il sequestro extranadonale non è bloccato da imipramina e cocaina. In condizioni di assorbimento neuronale indisturbato, il suo ruolo è apparentemente piccolo (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Probabilmente è più importante per la rimozione delle catecolamine nel sangue che per l'inattivazione delle catecolamine rilasciate dalle terminazioni nervose.

Rilascio. La sequenza di eventi in cui l'adrenalina viene rilasciata dalle terminazioni adrenergiche sotto l'azione di un impulso nervoso non è completamente chiara. Nella midollare surrenale, il fattore scatenante è l'effetto dell'acetilcolina rilasciato dalle fibre pregangliari sui recettori N-colinergici delle cellule cromaffini. In questo caso, si verifica la depolarizzazione locale, Ca2 entra nella cellula e il contenuto dei granuli di cromaffina (adrenalina, ATP, alcuni neuropeptidi e loro precursori, cromogranine, dopamina-β-monoossigenasi) viene espulso dall'esonitosi. Nelle terminazioni adrenergiche, l'ingresso di Ca2 + attraverso canali di calcio voltaggio-dipendenti svolge anche un ruolo chiave nella coniugazione della depolarizzazione della membrana presinaptica (potenziale d'azione) e il rilascio di noradrenalina. Il blocco del tipo N del canale del calcio provoca una diminuzione dell'AN - apparentemente dovuta alla soppressione del rilascio di noradrenalina (Bowersox et al., 1992). I meccanismi di esocitosi innescati dal calcio coinvolgono proteine ​​altamente conservate che assicurano l'attaccamento delle vescicole alla membrana cellulare e la loro degranulazione (Aunis, 1998). Un aumento del tono simpatico è accompagnato da un aumento della concentrazione ematica di dopamina-β-monoossigenasi e cromogranina. Questo suggerisce che l'esocitosi della vescicola è implicata nel rilascio di noradrenalina durante la stimolazione dei nervi simpatici.

Se la sintesi e la ricaptazione della noradrenalina non vengono disturbate, anche la stimolazione prolungata dei nervi simpatici non porta all'esaurimento delle riserve di questo neurotrasmettitore. Se aumenta la necessità del rilascio di norepinefrina, entrano in vigore i meccanismi regolatori. diretto, in particolare, all'attivazione della tirosina idrossilasi e della dopamina β-monoossigenasi (vedi sopra).

L'inattivazione. La cessazione della noradrenalina e dell'adrenalina è causata da: 1) reuptake da terminazioni nervose, 2) diffusione dalla fessura sinaptica e acquisizione extra neuronale, 3) clivaggio enzimatico. Quest'ultimo è dovuto a due enzimi principali: MAO e KOMT (Axelrod, 1966, Kopin, 1972). Inoltre, le catecolamine vengono distrutte dalle sulfotransferasi (Dooley, 1998). Allo stesso tempo, il ruolo della scissione enzimatica nella sinapsi adrenergica è molto inferiore rispetto al colinergico, e il sequestro inverso gioca il primo posto nell'inattivazione delle catecolamine. Ciò è evidente, ad esempio, dal fatto che i bloccanti del reuptake della catecolamina (cocaina, imipramina) aumentano significativamente gli effetti della norepinefrina e gli inibitori delle MAO e COMT solo molto debolmente. MAO gioca un ruolo nella distruzione della norepinefrina, catturata nell'assoplasma. La COMT (specialmente nel fegato) è essenziale per l'inattivazione delle catecolamine ematiche endogene ed esogene.

MAO e COMT sono ampiamente distribuiti in tutto il corpo, incluso il cervello. La loro concentrazione è più alta nel fegato e nei reni. Allo stesso tempo, nei neuroni adrenergici, la COMT è quasi assente. Questi due enzimi differiscono anche nella localizzazione intracellulare: l'MAO è prevalentemente associato alla membrana mitocondriale esterna (inclusa nelle terminazioni adrenergiche) e COMT si trova nel citoplasma. Da tutti questi fattori dipende da che modo le catecolamine si disintegreranno in condizioni diverse, così come i meccanismi di azione di un certo numero di farmaci. Sono stati identificati due isoenzimi MAO (MAO A e MAO B) e il loro rapporto in diversi neuroni CNS e diversi organi varia ampiamente. Esistono inibitori selettivi di questi due isoenzimi (cap. 19). Gli inibitori irreversibili della MAO A aumentano la biodisponibilità della tiramina in un numero di alimenti; Poiché la tiramina aumenta il rilascio di norepinefrina dalle desinenze simpatiche, una combinazione di questi farmaci con prodotti contenenti tiramina può causare una crisi ipertensiva. Gli inibitori selettivi delle MAO B (ad esempio selegilina) e gli inibitori MAO A selettivi reversibili (ad esempio la moclobemide) hanno meno probabilità di causare questa complicanza (Volz and Geiter, 1998; Wouters, 1998). Gli inibitori MAO sono usati per il trattamento del morbo di Parkinson e della depressione (capitoli 19 e 22).

La maggior parte dell'adrenalina e della norepinefrina che entrano nel sangue - sia dalla midolla surrenale che dalle terminazioni adrenergiche - è la COMT metilata per formare rispettivamente methanephrine e normetanefrina (Figura 6.5). La norepinefrina, che viene rilasciata sotto l'azione di alcuni farmaci (ad esempio, reserpina) dalle vescicole nell'assoplasma, viene dapprima de-terminata sotto l'azione di MAO in aldeide 3,4-idrossi-aluminosa; quest'ultimo viene ridotto dall'aldeide riduttasi a 3,4-diidrossifeniletilenglicole o ossidato dall'aldeide deidrogenasi in acido 3,4-diidrotidinico. Il principale metabolita delle catecolamine escreto nelle urine è l'acido 3-metossi-4-hydroximidnic, che è spesso (anche se non esattamente) chiamato acido vanillina di mandorla. Il corrispondente metabolita della dopamina che non contiene un gruppo idrossile nella catena laterale è l'acido omovilico. Altre reazioni metaboliche di catecolamine sono mostrate in fico. 6.5. Misurare le concentrazioni di catecolamine e dei loro metaboliti nel sangue e nelle urine è un metodo importante per diagnosticare il feocromocitoma (un tumore che secerne la catecolamina).

Gli inibitori MAO (per esempio, pargyline e nialamide) possono causare un aumento della concentrazione di norepinefrina, dopamina e serotonina nel cervello e in altri organi, manifestata da una varietà di effetti fisiologici. La soppressione dell'attività COMT non è accompagnata da reazioni vividi. Allo stesso tempo, l'entacapone COMT inibitore era abbastanza efficace nel morbo di Parkinson (Chong e Mersfelder, 2000, vedi anche il cap. 22).

Descrizione di fig. 6.5. Metabolismo delle catecolamine. Sia MAO che COMT sono coinvolti nell'inattivazione delle catecolamine, ma la sequenza delle loro azioni può variare. Nel primo caso, il metabolismo delle catecolamine inizia con la deaminazione ossidativa sotto l'azione di MAO; Allo stesso tempo, l'adrenalina e la noradrenalina vengono prima convertite in 3,4-idrossimetaldeide, che viene quindi ridotta a 3,4-diidrossifeniletilenglicole o ossidata in acido 3,4-diidrotidinico. La prima reazione del secondo percorso è la loro metilazione della COMT a methanephrine e normetanefrina, rispettivamente. Quindi il secondo enzima agisce (nel primo caso, COMT, nel secondo MAO) e si formano i principali metaboliti escreti nelle urine: 3-methaci-4-hydroxyphenylethylene glicole e 3-metossi-4-idrossimoindalico (vanillylmindal) acido. Il glicole 3-etichetta-C-4-idrossifeniletilene è sostanzialmente convertito in acido vanillil-amminico. 3,4-Diidrossifenil etilenglicole e, in una certa misura, ammine O-metilate e catecolamine possono essere coniugati con solfati o glucuronidi. Axelrod, 1966 e altri.

Per navigare nella straordinaria varietà di effetti delle catecolamine e di altre sostanze adrenergiche, è necessario conoscere bene la classificazione e le proprietà degli adrenorecettori. La delucidazione di queste proprietà e quei processi biochimici e fisiologici che sono influenzati dall'attivazione di diversi adrenorecettori hanno contribuito a comprendere le varie e talvolta contraddittorie reazioni di diversi organi alle catecolamine. Tutti gli adrenorecettori sono simili nella struttura (vedi sotto), ma sono associati a diversi sistemi dei secondi mediatori, e quindi la loro attivazione porta a diverse conseguenze fisiologiche (Tabelle 6.3 e 6.4).

Per la prima volta l'ipotesi sull'esistenza di diversi tipi di adrenorecettori fu fatta da Alquist (Ahlquist, 1948). Questo autore si è basato sulle differenze nelle reazioni fisiologiche ad adrenalina, norepinefrina e altre sostanze vicine a loro. Si sapeva che questi agenti possono, a seconda della dose, dell'organo e della sostanza specifica, causare sia la contrazione che il rilassamento della muscolatura liscia. Quindi, la norepinefrina ha un potente effetto stimolante su di loro, ma debole - inibitoria, e isoprenalina - al contrario; l'adrenalina ha entrambi gli effetti. A questo proposito, Alquist ha proposto di utilizzare la notazione a e β per i recettori, l'attivazione della quale porta rispettivamente alla contrazione e al rilassamento della muscolatura liscia. L'eccezione è la muscolatura liscia del tratto gastrointestinale - l'attivazione di entrambi i tipi di recettori di solito li fa rilassare. L'attività degli adrenostimolanti rispetto ai β-adrenorecettori diminuisce nella serie isoprenalina> adrenalina noradrenalina e in relazione agli a-adrenorecettori della serie adrenalina> noradrenalina "isoprenalina (Tabella 6.3). Questa classificazione è stata confermata dal fatto che alcuni bloccanti (ad esempio la fenossibenzamina) eliminano l'influenza dei nervi simpatici e degli adrenostimolanti solo sugli a-adrenorecettori e altri (ad esempio propranololo) sugli adrenorecettori β.

Successivamente, i β-adrenorecettori sono stati suddivisi in β1 sottotipi (in particolare, nel miocardio) e β2 (nella muscolatura liscia e nella maggior parte delle altre cellule). Ciò si basava sul fatto che l'adrenalina e la norepinefrina agiscono allo stesso modo sugli β1 adrenorecettori, ma l'adrenalina agisce 10-50 volte più forte sugli adrenorecettori β2 (Lands et al., 1967). Sono stati sviluppati bloccanti selettivi di β1- e β2-adrenorecettori (cap.10). Successivamente, il gene codificante per il terzo sottotipo di β-adrenorecettori, β3, fu isolato (Emorine et al., 1989; Granneman et al., 1993). Poiché i β3-adrenorecettori sono circa 10 volte più sensibili alla noradrenalina rispetto all'adrenalina e sono relativamente resistenti all'azione dei bloccanti come il propranololo, possono essere responsabili delle reazioni atipiche di alcuni organi e tessuti alle catecolamine. Tali tessuti includono, in particolare, grassi. Allo stesso tempo, il ruolo dei β3-adrenorecettori nella regolazione della lipolisi umana non è ancora chiaro (Rosenbaum et al., 1993; Kriefzal., 1993; Lonnqvist et al., 1993). C'è un'ipotesi che una predisposizione all'obesità o al diabete mellito insulino-dipendente in alcune popolazioni possa essere associata al polimorfismo del gene di un dato recettore (Agpeg e HofTstedt, 1999). Di interesse è la possibilità di utilizzare β3-bloccanti selettivi nel trattamento di queste malattie (Weyeretal., 1999).

Alfa-adrenorecettori sono anche divisi in sottotipi. La prima ragione di questa unità è stata la prova che la noradrenalina e altri stimolatori adrenergici possono sopprimere drammaticamente il rilascio di norepinefrina dai neuroni (Starke, 1987, vedi anche la figura 6.4). Al contrario, alcuni bloccanti α-adrenergici portano ad un aumento significativo della quantità di noradrenalina rilasciata durante la stimolazione dei nervi simpatici. Si è scoperto che questo meccanismo di sopprimere il rilascio di norepinefrina dal principio del feedback negativo è mediato da a-adrenorecettori, che differiscono dagli organi effettori nelle loro proprietà farmacologiche. Questi adrenorecettori presinaptici erano chiamati a2 e i classici adrenorecettori postsinaptici, a (Langer, 1997). La clonidina e alcuni altri stimolatori adrenergici hanno un maggiore effetto sui recettori adrenergici a2 e, ad esempio, sulla fenilefrina e sulla metossixina sui recettori a1-adrenergici. Ci sono pochi dati sulla presenza di a1-adrenorecettori presinaptici nei neuroni del sistema nervoso autonomo. Allo stesso tempo, a2-adrenorecettori sono stati trovati in molti tessuti e strutture postsinaptiche, e anche al di fuori delle sinapsi. Pertanto, l'attivazione di a2-adrenorecettori postsinaptici nel cervello porta ad una diminuzione del tono simpatico e, a quanto pare, determina in gran parte l'effetto ipotensivo della clonidina e farmaci simili (capitolo 10). A questo proposito, le idee relative esclusivamente ai recettori a2-adrenergici presinaptici e ai recettori a1-adrenergici postsinaptici dovrebbero essere considerate obsolete (Tabella 6.3).

La clonazione molecolare ha rivelato diversi altri sottogruppi all'interno di entrambi i sottotipi ad-adrenergici (Bylund, 1992). Sono stati trovati tre sottogruppi di a -adrenorecettori (a1A, a1B e a1D; tabella 6.5), che differiscono nelle loro proprietà farmacologiche, struttura e distribuzione nel corpo. Allo stesso tempo, le loro caratteristiche funzionali non sono quasi studiate. Tra gli a2-adrenorecettori sono stati anche identificati i sottogruppi 3 a2B e a2C; Tabella. 6.5), differendo nella distribuzione nel cervello. Forse almeno a2A-adrenorecettori possono svolgere il ruolo di autorecettori presinaptici (Aantaa et al., 1995; Lakhlani et al., 1997).

Apparentemente, le reazioni all'attivazione di tutti i tipi di adrenorecettori sono mediate dalle proteine ​​G, che causano la formazione di secondi mediatori o un cambiamento nelle permeabilità dei canali ionici. Come già discusso nel cap. 2, tali sistemi includono i 3 componenti principali della proteina - il recettore, la proteina G e l'enzima o canale effettore. Le conseguenze biochimiche dell'attivazione degli adrenorecettori sono per molti aspetti uguali ai recettori M-colinergici (vedi sopra e Tabella 6.4).

Modifica della struttura degli adrenorecettori

Gli adrenorecettori sono una famiglia di proteine ​​correlate. Inoltre, sono strutturalmente e funzionalmente simili a un gran numero di altri recettori accoppiati alla proteina G (Lefkowitz, 2000), dai recettori M-colinergici alla proteina fotorecettori rodopsina (Ch. 2). Lo studio del legame del ligando, l'uso di etichette specifiche e la mutagenesi diretta hanno mostrato che i domini transmembrana conservativi sono di importanza fondamentale per l'affinità dei recettori per i ligandi (Strader et al., 1994; Hutchins, 1994). Apparentemente, creano una sorta di tasca per il ligando - simile a quella formata dai domini di rodopsina transmembrana per la retina associata in modo covalente. In diversi modelli, le catecolamine si trovano in questa tasca parallela (Strader et al., 1994) o perpendicolare (Hutchins, 1994) alla superficie della membrana. La decifrazione della struttura cristallina della rodopsina ha permesso di confermare un numero di ipotesi riguardanti la struttura dei recettori accoppiati alle proteine ​​G (Palczewski et al., 2000).

Beta-adrenorecettori Edit

La sequenza di amminoacidi dei domini transmembrana (che formano la tasca presuntiva per l'adrenalina e la noradrenalina) di tutti e tre i sottotipi di β-adrenorecettori si è dimostrata simile al 60%. Gli amminoacidi che interagiscono con gruppi funzionali separati di molecole di catecolamina sono stati rilevati mediante il metodo della mutagenesi diretta in β2-adrenorecettore.

L'attivazione di tutti i β-adrenorecettori porta ad un aumento dell'attività dell'adenilato ciclasi attraverso la proteina Gs (Capitolo 2, Taussig e Gilman, 1995). Contemporaneamente all'accumulo di cAMP si attiva la protein chinasi A, numerose proteine ​​cellulari fosforilate e attivate (vedi sotto). Inoltre, la proteina Gs agisce direttamente sui lenti canali del calcio della membrana superficiale delle cellule cardiache e dei muscoli scheletrici, aumentando la probabilità della loro apertura. Questo crea un'ulteriore opportunità per regolare la funzione di questi organi.

La chinasi proteica A (chinasi della proteina cAMP-dipendente) è generalmente considerata l'obiettivo principale del cAMP. Nella sua forma inattiva, è un tetramero di due subunità regolatorie (R) e due catalitiche (C): il cAMP vincolante riduce l'affinità delle subunità regolatorie al catalizzatore 10.000-100.000 volte, separando le subunità regolatorie e attivando le subunità catalitiche (Francis e Corbin, 1994; Smith et al., 1999). Chinasi proteica attiva A fosforila varie proteine ​​cellulari, che porta agli effetti caratteristici dell'attivazione del β-adrenorecettore. Dopo la cessazione dell'azione della proteina chinasi A, le proteine ​​sono defosforilate da fosfatasi fosfoproteiche. La specificità delle reazioni catalizzate dalla proteina chinasi A, dovuta al fatto che è associata a certe parti delle membrane cellulari. Questo collegamento, a sua volta, è mediato dalle cosiddette proteine ​​di ancoraggio della proteina chinasi A (Edwards e Scott, 2000).

Un esempio tipico e ampiamente noto di questa sequenza di reazioni è l'attivazione della fosforilasi epatica. Questo enzima catalizza la reazione di glicogenolisi limitante - la conversione del glucosio in glucosio-1-fosfato. La sua attivazione avviene come segue: proteina chinasi A fosforila fosforilasi chinasi e che, a sua volta, fosforila e quindi attiva fosforilasi. A causa di una tale cascata di reazioni di fosforilazione, si verifica un significativo miglioramento del segnale: è sufficiente attivare solo pochi β-adrenorecettori in modo che un gran numero di molecole di fosforilasi attive si formino dopo un breve periodo.

Contemporaneamente con l'attivazione della fosforilasi epatica, la proteina chinasi A fosforila e quindi inattiva un altro enzima, la glicogeno sintetasi. Questo enzima catalizza il trasferimento dei residui di glucosio da UDP-glucosio a glicogeno e la sua inattivazione è accompagnata dall'inibizione della formazione di quest'ultimo. Pertanto, cAMP non solo migliora la formazione di glucosio dal glicogeno, ma inibisce anche la sua sintesi; entrambi portano alla mobilitazione del glucosio dal fegato.

Reazioni simili portano all'attivazione della lipasi ormono-sensibile (trigliceride lipasi) e alla mobilizzazione di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo. Questa lipasi è fosforilata e quindi attivata dalla proteina chinasi A. In questo modo le catecolamine rilasciano substrati aggiuntivi per il metabolismo ossidativo.

Nel cuore, l'attivazione dei β-adrenorecettori ha effetti inotropi e cronotropici positivi. Quando questi recettori vengono stimolati nei cardiomiociti, la concentrazione di cAMP aumenta e aumenta la fosforilazione di proteine ​​come la troponina e il phospholamban. Questo può influenzare sia i flussi intracellulari di Ca3 + sia gli effetti di questo ione. Inoltre, la proteina Gs può agire direttamente su canali di calcio lenti, aumentando la probabilità della loro apertura.

Alfa Adrenorecettori Edit

La sequenza amminoacidica di tutti e 6 i sottogruppi di a-adrenorecettori è stata stabilita sulla base della struttura di tre geni a1-adrenorecettori (a1A, a1B e a1D, Zhong e Miimeman, 1999) e tre geni a2-adrenorecettori (aM, a2B e a2C; Bylund, 1992). Si è scoperto che questa sequenza è pienamente coerente con lo schema comune dei recettori con sette domini transmembrana associati alle proteine ​​G. Sebbene non siano stati studiati gli a-adrenorecettori e gli β-adrenorecettori, la loro struttura e la loro connessione con l'affinità per il ligando e l'attivazione delle proteine ​​G sono generalmente le stesse dei recettori β-adrenergici (vedi sopra) e altri recettori accoppiati con G-proteine ​​(Ch. 2). La sequenza amminoacidica dei domini transmembrana di tutti e tre i sottogruppi di a, α-adrenorecettori e di tutti e tre i sottogruppi di a2-adrenorecettori risultava simile al 75%.

Nello stesso momento, tra loro, ar e a2-adrenoreceptors non sono più simili che a-e β-adrenoreceptors (entro il 30 e il 40%, rispettivamente).

recettori alfa2-adrenergici. Come si può vedere dal tavolo. 6.4, gli adrenorecettori a2 possono essere accoppiati con una varietà di effettori (Aantaa et al., 1995; Bylund, 1992). Il primo degli effetti rilevati dall'attivazione di questi recettori era l'inibizione dell'adenilato ciclasi. Tuttavia, in alcuni casi, al contrario, c'è un aumento nell'attività di questo enzima, mediato dalle subunità Py della proteina G, o dalla debole stimolazione diretta della proteina Gs. Il ruolo fisiologico di un aumento nell'adenilato ciclasi non è chiaro. L'attivazione di a2-adrenoreceptors porta alla scoperta di canali di potassio dipendenti da G-proteine ​​e, di conseguenza, a iperpolarizzazione. L'attivazione di a2-adrenorecettori può anche essere accompagnata da una diminuzione della probabilità di apertura di canali di calcio lenti; questo meccanismo è mediato dalle proteine ​​G0. Altri effetti dell'attivazione di questi recettori includono l'accelerazione dello scambio Na + / H +, un aumento dell'attività della fosfolipasi Cp2 e la formazione di acido arachidonico, un aumento dell'idrolisi della fosfoinosità, un aumento della concentrazione intracellulare di Ca. L'ultimo meccanismo è dovuto alla riduzione della muscolatura liscia sotto l'azione di a2-adrenostimulyatorov. Inoltre, è stato dimostrato che l'attivazione di a2-adrenorecettori può portare alla stimolazione delle protein chinasi attivate dal mitogeno - apparentemente, rilasciando il complesso Ru dalle proteine ​​G sensibili alla tossina della pertosse (Della Rocca et al., 1997; Richman and Regan, 1998 ). Questo e meccanismi simili innescano l'attivazione di tirosina chinasi e l'intera catena successiva di eventi (come i recettori peptidici accoppiati a tirosina chinasi). Quindi, a2-adrenorecettori possono innescare diversi sistemi di trasduzione del segnale intracellulare, tuttavia, il ruolo di ciascuno di essi nelle conseguenze dell'attivazione di questi recettori non è ancora chiaro. Il ruolo più importante nell'inibire il rilascio di norepinefrina da desinenze simpatiche e nel ridurre la premessa simpatica centrale (che porta ad una diminuzione della pressione arteriosa) è svolto da a2A-adrenoreioreptorami (MacMillan et al., 1996; Docheity, 1998; Kable et al., 2000). Inoltre, questi recettori mediano parzialmente l'effetto sedativo degli a2-adrenostimolanti selettivi e la loro capacità di ridurre la dose richiesta di anestetici per inalazione (Lakhlani et al., 1997).

recettori alfa1-adrenergici. Questi recettori sono anche associati a una varietà di meccanismi di trasduzione del segnale intracellulare. Il più importante di questi è il rilascio di Ca2 * dal reticolo endoplasmatico nel citoplasma. Apparentemente, questo è dovuto all'attivazione della proteina fosfolipasi Cq Gq. A sua volta, la fosfolipasi Cβ provoca l'idrolisi dei fosfoinositidi di membrana con la formazione di due secondi mediatori - DAG e IF3. Quest'ultimo, agendo sul corrispondente recettore, provoca il rilascio di Ca dal reticolo endoplasmatico; Il DAG è un potente attivatore della proteina chinasi C (Berridge, 1993), che è anche attivato dal calcio. I cambiamenti nell'attività delle protein chinasi - non solo le protein chinasi C, ma anche, per esempio, un numero di protein chinasi Ca2 + calmodulina-dipendenti (Dempsey et al., 2000; Braun e Schulmanm, 199S) sono una componente importante della reazione all'attivazione di a1-adrenorecettori. Pertanto, in alcune specie animali, gli a1-adrenorecettori stimolano la mobilizzazione del glucosio dal fegato; questo viene effettuato, in primo luogo, a causa dell'attivazione della fosforilasi chinasi rilasciata dal calcio, in secondo luogo, a causa della fosforilazione della proteina chinasi C e, di conseguenza, dell'inattivazione della glicogeno sintetasi. In generale, la proteina chinasi C fosforila molti substrati, comprese le proteine ​​di membrana, che formano canali ionici, pompe e scambiatori (ad esempio Ca2 + -ATPasi). Forse questi meccanismi sono coinvolti nella regolazione delle permeabilità agli ioni.

La stimolazione degli a1-adrenorecettori porta anche all'attivazione della fosfolipasi A2 e alla formazione dell'acido arachidonico. Il suo metabolismo lungo le vie cicloossigenasi e lipossigenasi è accompagnato dalla formazione di prostaglandine e leucotrieni, rispettivamente (capitolo 26). Alfa1-adrenostimulyatory (compreso adrenalina) causa un aumento nell'attività della fosfolipasi A2 in molti tessuti e colture cellulari, che indica l'importanza di questo percorso. Sotto l'azione della fosfolipasi D, l'acido fosfatidico è formato dalla lecitina (fosfatidilcolina). Quest'ultimo può svolgere il ruolo di un secondo mediatore, causando il rilascio di calcio dal reticolo endoplasmatico, ma in aggiunta si trasforma in DAG. Recentemente è stato dimostrato che la fosfolipasi D funge da punto di applicazione del fattore di ribosilazione dell'ADP (ARF), il che significa che può svolgere un ruolo nella regolazione del trasferimento intracellulare di macromolecole. Infine, vi è evidenza che l'attivazione di a-adrenorecettori nei muscoli lisci influisce sui lenti canali del calcio attraverso le proteine ​​G.

Nella maggior parte dei muscoli lisci, un aumento della concentrazione intracellulare di Ca + causa una riduzione dovuta all'attivazione di protein chinasi calcio-dipendenti, come la chinasi della catena leggera della miosina Ca2 + calmodulina-dipendente (nella muscolatura liscia, la contrazione è innescata dalla fosforilazione di queste catene; Stull et al., 1990). D'altra parte, nei muscoli gastrointestinali lisci, un aumento della concentrazione intracellulare di Ca3 * all'attivazione di a1-adrenorecettori conduce, al contrario, al rilassamento - come risultato dell'apertura e dell'iperpolarizzazione dei canali di potassio dipendenti da Ca2 + (McDonald et al., 1994).

Come nel caso degli a2-adrenorecettori, vi sono motivi sufficienti per ritenere che la stimolazione degli a1-adrenorecettori porti all'attivazione di mitocondinazioni e altre protein chinasi (ad esempio, fosfatidil inositolo-3-chinasi) che regolano la crescita e la proliferazione cellulare (Dorn and Brown, 1999; Gutkind, 1998). Pertanto, la stimolazione prolungata di questi recettori migliora la crescita dei cardiomiociti e della muscolatura liscia vascolare.

Gli adrenorecettori presinaptici a2 e β2 svolgono un ruolo importante nella regolazione del rilascio di norepinefrina da desinenze simpatiche. Inoltre, l'a2-adrenorecettore presinaptico può sopprimere il rilascio di altri mediatori dai neuroni centrali e periferici. Gli adrenorecettori postsinaptici a2 e β2 si trovano su molti tipi di neuroni nel cervello. Sulla periferia, gli a2-adrenorecettori postsinaptici si trovano sulla muscolatura liscia dei vasi sanguigni e altri organi (l'attivazione di questi recettori porta ad una riduzione della muscolatura liscia), dei lipociti e delle cellule epiteliali secretorie (nell'intestino, nei reni e nelle ghiandole endocrine). I β2-adrenorecettori postsinaptici sono presenti nel miocardio operatorio (la loro attivazione è accompagnata da un effetto inotropico positivo), sulla muscolatura liscia vascolare e su altri organi (l'attivazione è accompagnata da rilassamento). Entrambi gli adrenorecettori a2 e β2 si trovano spesso in aree distanti dalle terminazioni adrenergiche. Molto spesso, tali recettori extrasinaptici si trovano sulla muscolatura liscia vascolare e sui corpuscoli sanguigni (piastrine e leucociti); possono essere attivati ​​prevalentemente dal sangue della catecolamina (adrenalina).

Gli a1 e β1-adrenorecettori postsinaptici, al contrario, negli organi periferici si trovano di solito direttamente nella regione delle terminazioni adrenergiche e quindi sono attivati ​​principalmente dal mediatore rilasciato da queste terminazioni. Ce ne sono molti anche nel cervello dei mammiferi.

La distribuzione dei singoli sottogruppi a1 e a2-adrenorecettori (vedi sopra) non è completamente compresa. Utilizzando il metodo dell'ibridazione in situ fluorescente per rilevare i recettori dell'RNA e l'utilizzo di anticorpi specifici per sottogruppi di recettori individuali, è stato dimostrato che i recettori adrenergici a2A nel cervello possono essere sia presinaptici che postsinaptici. Questi e altri dati suggeriscono che i recettori di questo sottogruppo svolgono il ruolo di autorecettori presinaptici nei neuroni adrenergici centrali (Aantaa et al., 199S; Lakhlani et al., 1997). Usando metodi simili, è stato trovato che gli adrenorecettori a1A dominano nei muscoli lisci della ghiandola prostatica (Walden et al., 1997).

Un effetto a lungo termine sul tessuto catecolamine è accompagnato da una graduale diminuzione della reazione a loro. Questo fenomeno, chiamato assuefazione, refrattarietà, tachifilassi e desensibilizzazione, limita significativamente la durata e l'efficacia delle catecolamine e di sostanze simili (Cap. 2). La desensibilizzazione è ampiamente nota, ma i suoi meccanismi non sono completamente chiari. Più in dettaglio, sono stati tutti studiati sull'esempio di β-adrenorecettori, la cui attivazione porta alla formazione di cAMP.

È stato dimostrato che la quantità di risposta tissutale alle catecolamine è regolata a diversi livelli, compresi i recettori, le proteine ​​G, l'adenilato ciclasi e la fosfodiesterasi. Pertanto, la desensibilizzazione può essere dovuta a diversi meccanismi; di conseguenza, può manifestarsi in modi diversi. Qualche volta (particolarmente con cambiamenti al livello di recettori) riguarda solo β-adrenostimulyatorov. Questa è la cosiddetta desensibilizzazione omologa. In altri casi, in risposta all'azione dello stimolatore β-adrenergico, si riduce la reazione a molte sostanze che migliorano la sintesi di cAMP accoppiata con i recettori. Tale desensibilizzazione si chiama eterologo; potrebbe anche essere dovuto a cambiamenti a livello del recettore, ma può anche influenzare altri stadi della cascata di segnali intracellulari.

Uno dei meccanismi più importanti per la regolazione rapida della funzione del β-adrenorecettore è la fosforilazione di questi recettori quando stimolata dal ligando. Di conseguenza, la sensibilità del recettore alle catecolamine è ridotta. Questa fosforilazione può essere dovuta a diverse protein chinasi, ma i suoi effetti sono gli stessi - il recettore si lega alla proteina Gs e, di conseguenza, diminuisce l'attivazione dell'adenilato ciclasi.

Desensibilizzazione eterologa Modifica

Una delle proteine ​​chinasi che fosforilano i recettori accoppiati a proteine ​​G è la protein chinasi A. Come già accennato, è attivata dal cAMP, che è formato da adenilato ciclasi; quest'ultimo, a sua volta, viene attivato dalla stimolazione dei β-adrenorecettori. Pertanto, la protein chinasi A fornisce un feedback negativo: in risposta alla stimolazione, i β-adrenorecettori sono fosforilati e desensibilizzati (Hausdorff et al., 1990). È stato dimostrato che la fosforilazione di β2-adrenorecettore si verifica nella regione della porzione distale del terzo anello intracellulare e nella porzione prossimale del dominio intracellulare (C-terminale) (Figura 6.6). La desensibilizzazione eterologa è dovuta alla fosforilazione di una porzione del terzo anello intracellulare (Clark et al., 1989). Apparentemente, questo cambia la conformazione del recettore e, di conseguenza, la sua connessione con la proteina Gs viene interrotta.

Descrizione di fig. 6.6. Siti di fosforilazione di -2-adrenorecettori. Sul lato extracellulare sono mostrati i ponti disolfuro proposti tra due anelli extracellulari e, nella regione del dominio extracellulare (N-terminale), sono mostrati due caratteristici siti di glicosilazione dell'acido aspartico (CR). Sul lato citoplasmatico sono raffigurati i siti di fosforilazione delle chinasi della proteina A e della K-adrenorecettori chinasi. La fosforilazione del dominio intracellulare (C-terminale) da parte della chinasi del p-adrenorecettore porta al legame con il recettore p-arrestin e all'interruzione del legame del recettore alla proteina G,. Questo meccanismo è alla base della desensibilizzazione omologa, mentre la fosforilazione della proteina chinasi A porta alla desensibilizzazione eterologa (vedi testo). Una figura a forma di zigzag raffigura il gruppo palmitoil legato covalentemente in un p2-adrenorecettore con Cys341. CBA - P-adrenorecettore chinasi, PKA - protein chinasi A. Collins et al., 1992.

Omologazione desensibilizzazione Modifica

Una chinasi di proteina specifica, la chinasi di beta-adrenergeptor, fosforila solo questi recettori e solo quando uno stimolante è associato a loro (Benovic et al., 1986). Si è scoperto che appartiene a una famiglia che include almeno sei chinasi del recettore associate alle proteine ​​G. Queste chinasi, che formano la famiglia di GRK (chinasi del recettore della proteina G), fosforilano e regolano in tal modo la funzione dei numerosi recettori di questa famiglia. Poiché le chinasi della famiglia GRK agiscono solo su recettori attivati ​​associati a stimolanti, forniscono una desensibilizzazione omologo - ligando-specifico. La struttura di tutte le chinasi della famiglia GRK è simile (Krupnick e Benovic, 1998; Pitcher et al., 1998). Un esempio di tali chinasi può essere la chinasi GRK1, precedentemente chiamata rodopsina chinasi. Questo enzima regola la funzione della rodopsina della proteina fotorecettrice. La chinasi GRK1 si trova prevalentemente in coni e bastoncelli e, ad esempio, la chinasi GRK2 si trova in un'ampia varietà di cellule. Per pura pigrizia, la chinasi di GRKI è l'unica chinasi di questa famiglia per la quale viene stabilito il substrato (rodopsina); per il resto delle chinasi della famiglia GRK, non è stata rilevata una chiara connessione con l'uno o l'altro recettore. I recettori β-adrenorittici attivati ​​da stimolatori interagiscono con la proteina Gs, causando la sua decomposizione in una subunità a, e il complesso di Ru (Ch. 2). Quest'ultimo rimane fissato sulla membrana cellulare per mezzo di un residuo lipidico (geranil-geranil) e allo stesso tempo, a quanto pare, promuove il legame di β-adrenorecettori alla membrana (chinasi GRK I) con la membrana o stabilizza questo legame. Ciò garantisce la fosforilazione del β-adrenorecettore accoppiato allo stimolatore, che si verifica nell'area di molteplici residui di serina vicino al frammento C-terminale (figura 6.6).

Il dominio che collega il complesso Ru si trova anche nella chinasi GRK3. Le chinasi GRK4 e GRK6 contengono un residuo di acido palmitico e la chinasi di GRK5 contiene due domini principali di legame ai fosfolipidi (Krupnick e Benovic, 1998). Le chinasi di GRK fosforilano molti altri recettori accoppiati alla proteina G (compresi adrenorecettori a1A e a2A, recettori della trombina, recettori dell'angiotensina) e alcune altre proteine. Gli inibitori della chinasi GRK possono ridurre la gravità della desensibilizzazione e la sovraespressione della chinasi della famiglia GRK nei cardiomiociti riduce la loro risposta ai β-adrenostimolanti (Koch et al., 1995). È interessante notare che una diminuzione di questa reazione si verifica spesso nell'insufficienza cardiaca e vi sono prove che tali pazienti hanno aumentato l'espressione delle chinasi della famiglia GRK nel miocardio (Lingerer et al.1993).

Se la fosforilazione del recettore accoppiato con la proteina G dalla proteina chinasi A conduce direttamente alla desensibilizzazione, allora non è ovviamente sufficiente a fosforilare le chinasi della famiglia GRK da sola. Si ritiene che debba verificarsi un'altra reazione, in cui una proteina si lega al recettore fosforilato e, mediante modifica allosterica, blocca la sua interazione con la proteina G. In effetti, stiamo parlando di un'intera famiglia di proteine ​​che agisce in modo simile in molti recettori (Krupnick e Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). Nel caso dei recettori accoppiati alla proteina G, questa proteina è chiamata p-arrestin (dall'arresto inglese - per ritardare, arrestare), e nel caso delle cellule fotorecettrice, è semplicemente l'arrestin. La fosforilazione del recettore accelera notevolmente il suo legame all'arresto. Questo legame gioca un ruolo cruciale nella regolazione delle risposte cellulari all'attivazione dei recettori.

Inoltre, l'effetto sui recettori degli stimolanti causa una rapida (entro pochi minuti) interiorizzazione reversibile dei recettori e una diminuzione più lenta (nel giro di poche ore) del loro numero. Il significato di internalizzazione non è del tutto chiaro. È stato dimostrato che ha un ruolo in alcuni (Daaka et al., 1998), ma non in tutti i casi di stimolazione delle chinasi proteiche mitogene attivate in risposta all'attivazione dei recettori accoppiati a proteine ​​G (Schramm e Limbird, 1999; Pierce et al., 2000). Da un punto di vista quantitativo, il valore di internalizzazione per desensibilizzazione può essere piccolo, in particolare, perché in molte cellule negli stadi tra l'attivazione del β-adrenorecettore e le reazioni finali delle proteine ​​effettrici c'è un significativo aumento del segnale. Tuttavia, vi è evidenza che l'internalizzazione può decifrare i recettori e ripristinare la loro sensibilità agli stimolanti. La riduzione del numero di recettori causa una desensibilizzazione prolungata. Non c'è dubbio che è mediato da diversi meccanismi, tra cui un cambiamento nel tasso di turnover del recettore, la trascrizione dei loro geni e la stabilità del loro mRNA. Questi processi sono complessi e non completamente compresi (Collins et al., 1992).

Esistono prove di interiorizzazione e una diminuzione del numero di a2-adrenorecettori, sebbene i loro sottogruppi diversi abbiano processi molto diversi (Saunders e Limbird, 1999; Heck and Bylund, 1998). Inoltre, in una serie di lavori, sono stati trovati internalizzazione e fosforilazione dopo l'attivazione da parte dello stimolatore e α-adrenorecettori (Wang et al., 1997; Diviani et al., 1997; Garcia-Sainz et al., 2000).